OXLUMO : traitement injectable de l'hyperoxalurie primitive de type 1

En néphrologie, OXLUMO 94,5 mg/0,5 mL solution injectable (lumasiran) est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement de l'hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1 - cf. Encadré) dans tous les groupes d'âge.

OXLUMO est disponible à l'hôpital et en pharmacie d'officine (en commande directe). 

OXLUMO fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Première AMM dans l'HP1

OXLUMO est un médicament orphelin. Une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne a été octroyée en novembre 2020. 

En France, OXLUMO a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU nominative puis de cohorte) à partir de 2019.

OXLUMO est le seul médicament à avoir l’AMM en France dans le traitement de l'HP1. Dans son avis, la Commission de la transparence (CT) considère ce médicament comme un traitement de première intention [1].

La population susceptible d'être traitée par OXLUMO est au maximum de 200 patients.

Un nouveau principe actif

Le principe actif d'OXLUMO est le lumasiran. Il s'agit d'un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin ciblant l’acide ribonucléique messager (ARNm) du gène de l’hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) dans les hépatocytes et ainsi à une diminution des taux de l’enzyme glycolate oxydase (GO).

La diminution de cette enzyme entraîne :

• une réduction de la quantité de glyoxylate disponible (un substrat pour la production d'oxalate) ;
• puis une réduction des taux d’oxalate urinaires et plasmatiques.

L’enzyme GO étant en amont de l’enzyme déficiente alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) à l’origine de la HP1, le mécanisme d’action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène AGXT sous-jacente.

Un SMR important et une ASMR modérée

L'efficacité du lumasiran a été démontrée au cours de deux études de phase III composées d’une phase principale de traitement de 6 mois suivie d’une phase d’extension au long terme (en cours de réalisation). Les critères de jugement principaux étaient la réduction de l’oxalurie et de l’oxalémie :

• l’étude ILLUMINATE A contrôlée versus placebo réalisée chez des adultes et enfants de 6 ans et plus, avec une fonction rénale relativement préservée (DFG > 30 mL/min/1,70 m²) : 
  • oxalurie : différence moyenne de -53,5 % [-62,3 ; -44,8], p<0,0001 ;
  • oxalémie : différence moyenne de -39,5 % [-50,1 ; -28,9], p<0,0001.
• l'étude ILLUMINATE B non comparative réalisée chez des enfants de moins de 6 ans avec une fonction rénale préservée (DFG > 45 mL/min/1,70 m²) :
  • oxalémie : réduction moyenne de 71,7 % [-77,5 ; -66,4] ;
  • oxalémie : réduction moyenne de 31,7 % [-39,5 ; -23,9]).

Dans son avis [1], la CT souligne « le besoin médical très partiellement couvert » et la nécessité de « disposer d’alternatives efficaces et moins contraignantes que le traitement conservateur ».

Sur la base de ces données et observations, elle attribue un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du service médical rendu (ASMR) modérée (III) à OXLUMO.

Recommandations spéciales émises par la CT : mise en place d'un registre

La CT souhaite la mise en place d’un registre exhaustif des patients atteints d’HP1 en France (en utilisant un registre déjà existant, tel que le registre européen OXALEUROPE), incluant ceux traités par OXLUMO, dont l’objectif sera de décrire :

• les caractéristiques des patients traités notamment l’âge des patients ;
• les caractéristiques de la maladie (stade de l’insuffisance rénale, antécédents d’événements rénaux, présence de signes cliniques d’oxalose systémique, traitements antérieurs) ;
• l’évolution clinique des patients, notamment la progression vers l’insuffisance rénale terminale, la survenue d’événements rénaux, les données d’inscription/désinscription sur la liste d’attente de transplantation foie et/ou rein, et le recours à des dialyses ;
• la tolérance du lumasiran, notamment l’apparition des anticorps anti-lumasiran ;
• la qualité de vie des patients, avec l’évolution du recours à l’hyperhydratation ;
• la stratégie thérapeutique (critère d’arrêt de traitement ou de poursuite).

Des indications à discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire

Selon le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS, décembre 2022) sous l'égide de la filière ORKID (maladies rénales rares), « il n’y a pas de contre-indication au traitement et sa tolérance à moyen terme est excellente. Néanmoins, on ne dispose pas de données à long terme pour l'instant, notamment de critères cliniques pertinents (réduction de la production de lithiase urinaire, impact sur la dégradation de la fonction rénale, ou les manifestations cliniques au stade de l'oxalose systémique), ainsi que d’informations sur la qualité de vie ». En raison du coût très élevé de ce médicament, il est ainsi proposé dans le PNDS que « les indications soient discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire nationale ORKiD ou avec un médecin spécialiste de la pathologie ». 

OXLUMO en pratique 

La solution d'OXLUMO est prête à l'emploi.

Le flacon est à usage unique. Une fois le flacon ouvert, la solution doit être utilisée immédiatement.

Le matériel de prélèvement et d'injection n'est pas fourni. 

Schéma posologique en deux temps

OXLUMO est administré par injection sous-cutanée (SC) dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse, selon le schéma posologique suivant :  

• 3 doses d’attaque administrées 1 fois par mois (1 dose 1 fois par mois pour 3 doses)
• suivies de doses d’entretien 1 fois par mois ou 1 fois tous les 3 mois, selon le poids du patient (cf. Tableau)

Tableau - Schéma posologique d'Oxlumo basé sur le poids (extrait du Résumé des caractéristiques du produit)

Dose calculée en fonction du poids

La dose est calculée à partir du poids corporel (cf. Tableau) : 

• quantité totale (mg) du médicament à administrer = poids corporel du patient (kg) × dose (mg/kg)

Une fois la dose déterminée, le volume à administrer est calculé de la façon suivante : 

• volume total du médicament (mL) à injecter : quantité totale (mg) divisée par la concentration (189 mg/mL)

Une injection réservée au professionnel de santé

OXLUMO doit être injecté par un professionnel de santé. 

Si la dose est supérieure à 0,5 mL (94,5 mg), plusieurs flacons sont nécessaires. 

Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL. Si le volume d'injection est supérieur à 1,5 mL, OXLUMO doit être administré par injections multiples : la dose totale doit être répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume.

Patients présentant une insuffisance rénale

D’après le résumé des caractéristiques du produit (RCP), le traitement par lumasiran augmente les taux plasmatiques de glycolate chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale, ce qui peut augmenter le risque d'acidose métabolique ou aggraver une acidose métabolique préexistante. Ces patients doivent donc être surveillés en vue de détecter tout signe ou symptôme d’acidose métabolique.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services en néphrologie et pédiatrie
• Flacon de 0,5 mL, CIP 3400930217443, UCD 3400890010610
• Remboursable à 65 % [2]
• Prix public TTC = 46 930,69 euros [3]
• Agrément aux collectivités [4]
• Prise en charge en sus des prestations d'hospitalisation [5]
• Laboratoire Alnylam France