Metformine et prévention du Covid long : une piste intéressante qui arrive trop tard ?

Dans l'étude, nommée COVID-OUT (NCT04510194) [1], des chercheurs ont mené un essai clinique de phase III, en quadruple aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, qui a évalué l'efficacité d'un traitement ambulatoire précoce des patients atteints de Covid-19 par la fluvoxamine, l'ivermectine ou la metformine dans la perspective de prévenir l’apparition de symptômes prolongés de Covid-19 (« Covid long »). Le choix de la metformine était justifié par le fait que la metformine est active contre SARS-CoV-2 in vitro à une dose physiologiquement pertinente en culture cellulaire [2], ainsi que dans le tissu pulmonaire humain, ex vivo [3].

Des participants en surpoids ou obèses

Les participants étaient des adultes en surpoids ou obèses (IMC médian 30 kg/m²), âgés de 30 à 85 ans, dont l'infection par SARS-CoV-2 avait été confirmée en laboratoire au cours de la semaine précédente et qui n'avaient pas d'autres antécédents de Covid-19. La vaccination contre la Covid-19 n'était pas un critère d'exclusion. Les femmes enceintes ou allaitantes ont été incluses dans l'étude, mais uniquement dans les groupes metformine ou placebo (peu d’informations sur la sécurité des deux autres substances pendant la grossesse).

Sur les 1 323 participants, 1 125 ont consenti à un suivi à long terme et 95,1 % l'ont effectué pendant plus de 9 mois (suivi mensuel et diagnostic de Covid long posé par le médecin traitant ou un médecin de l’étude). L'âge médian était de 45 ans et 56 % étaient des femmes (7 % enceintes).

Seule la metformine semble réduire le risque de Covid long

Globalement, dans l’étude COVID-OUT [4], le rapport de risque (Hazard Ratio, HR) pour la metformine dans la prévention du Covid long était de 0,58 (IC95% [0,38-0,88], p=0,009 ; diminution relative du risque de 42 %) par rapport au placebo. L'effet de la metformine était constant dans tous les sous-groupes, y compris selon les différents variants viraux.

Lorsque la metformine était instaurée dans les 4 jours suivant l'apparition des symptômes, le HR était de 0,37 (0,15-0,95). Au-delà des 4 premiers jours, l’effet protecteur de la metformine était plus modéré (HR=0,64 ; 0,40-1,03). Il n'y a pas eu de différence statistique du risque de Covid long chez les patients ayant été traités par ivermectine (HR=0,99 ; 0,59-1,64) ou fluvoxamine (HR=1,36 ; 0,79-2,39).

Parmi les personnes ayant reçu la metformine, l'incidence cumulée de Covid long était de 6,3 % (IC95% [4,2-8,2]) contre 10,6 % (8,0-13,1) chez les témoins sous placebo, appariés à l'identique et en aveugle. La fluvoxamine et l'ivermectine n'ont pas donné de résultats significatifs : le groupe traité par la fluvoxamine présentait un taux d'incidence de Covid long de 10,1 % et celui traité par l’ivermectine de 8 %.

Dans cette étude, les femmes avaient une incidence plus élevée (11,1 %) de Covid long que les hommes (4,9 %).

Un effet sur la phase aiguë cohérent avec les données disponibles

Par ailleurs, au 28^e jour, les patients du groupe metformine étaient moins susceptibles d'être hospitalisés, soit 1,34 % (8/596) contre 3,16 % (19/601) dans le groupe placebo.

Cette observation est cohérente avec celle d’une étude randomisée précédente ayant évalué l’efficacité de la metformine dans la phase aiguë de la Covid-19 [5] : réduction de 42 % des visites aux urgences, des hospitalisations et des décès (Adjusted Odds Ratio = 0,58 ; 0,35-0,94) au 14^e jour.

Une protection du même ordre de grandeur que celle de la vaccination

De plus, une primo-vaccination complète contre la Covid-19 (au minimum) semble réduire le risque de développer un Covid long de manière significative par rapport à l'absence de vaccination : incidence de 6,6 % contre 10,5 % chez les personnes non vaccinées. Un seul des 57 participants ayant reçu un vaccin de rappel a développé un Covid long, ce qui souligne l'importance des doses de primo-vaccination et de rappel du vaccin contre la Covid-19 dans la réduction du risque de Covid long.