Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur d'autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d'essais sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs de la CI50 comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo, le larotrectinib a montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK résultant de fusions de gènes, d'une délétion d'un domaine de régulation des protéines, ou dans des cellules présentant une surexpression de la protéine TRK.
Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.
Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours de traitement par inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.
Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi, l'éventuel effet de la présence d'une altération oncogénique concomitante en plus d'une fusion du gène NTRK sur l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK n'est pas connu.
Les fiches DCI Vidal constituent une base de connaissances pharmacologiques et thérapeutiques, proposée aux professionnels de santé, en complément des documents réglementaires publiés.
Larotrectinib (sulfate) 100 mg gélule
Dernière modification : 29/09/2023 - Révision : 27/09/2023
ATC | Risque sur la grossesse et l'allaitement | Dopant | Vigilance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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L - ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS L01 - ANTINEOPLASIQUES L01E - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE L01EX - AUTRES INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE L01EX12 - LAROTRECTINIB |
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INDICATIONS ET MODALITÉS D'ADMINISTRATIONLAROTRECTINIB (sulfate) 100 mg gélIndications
Ce médicament est indiqué dans les cas suivants :
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
PosologieUnité de prisegélule- larotrectinib (sulfate) : 100 mg
Modalités d'administration- Voie orale
- Administrer entier
- Administrer indépendamment de la prise des repas
- En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
- En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
- Posologie à adapter en fonction de la tolérance
- Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
Posologie Patient de 6 an(s) à 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg/m² 2 fois par jour
- Dose maximale par prise: 100 mg
Patient à partir de 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg 2 fois par jour
Populations particulières- Insuffisance hépatique : Adapter la posologie
Modalités d'administration du traitement- Administrer entier
- Administrer indépendamment de la prise des repas
- En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
- En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
- Posologie à adapter en fonction de la tolérance
- Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
Indications
Ce médicament est indiqué dans les cas suivants :
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
PosologieUnité de prisegélule- larotrectinib (sulfate) : 100 mg
Modalités d'administration- Voie orale
- Administrer entier
- Administrer indépendamment de la prise des repas
- En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
- En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
- Posologie à adapter en fonction de la tolérance
- Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
Posologie Patient de 6 an(s) à 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg/m² 2 fois par jour
- Dose maximale par prise: 100 mg
Patient à partir de 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg 2 fois par jour
Populations particulières- Insuffisance hépatique : Adapter la posologie
Unité de prisegélule- larotrectinib (sulfate) : 100 mg
Modalités d'administration- Voie orale
- Administrer entier
- Administrer indépendamment de la prise des repas
- En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
- En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
- Posologie à adapter en fonction de la tolérance
- Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
Posologie Patient de 6 an(s) à 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg/m² 2 fois par jour
- Dose maximale par prise: 100 mg
Patient à partir de 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg 2 fois par jour
Populations particulières- Insuffisance hépatique : Adapter la posologie
- Voie orale
- Administrer entier
- Administrer indépendamment de la prise des repas
- En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
- En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
- Posologie à adapter en fonction de la tolérance
- Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
Posologie Patient de 6 an(s) à 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg/m² 2 fois par jour
- Dose maximale par prise: 100 mg
Patient à partir de 18 an(s) - Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg 2 fois par jour
Populations particulières- Insuffisance hépatique : Adapter la posologie
- Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg/m² 2 fois par jour
- Dose maximale par prise: 100 mg
- Patient quel que soit le poids
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
- Posologie standard
- 100 mg 2 fois par jour
- Insuffisance hépatique : Adapter la posologie
Modalités d'administration du traitement- Administrer entier
- Administrer indépendamment de la prise des repas
- En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
- En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
- Posologie à adapter en fonction de la tolérance
- Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
INFORMATIONS RELATIVES À LA SÉCURITÉ DU PATIENTLAROTRECTINIB (sulfate) 100 mg gélNiveau de risque : X Critique III Haut II Modéré I Bas
Contre-indicationsX Critique Niveau de gravité : Contre-indication absolue - Hypersensibilité à l'un des composants
PrécautionsII Modéré Niveau de gravité : Précautions- Allaitement
- Femme susceptible d'être enceinte
- Grossesse
- Homme en âge de procréer
- Insuffisance hépatique modérée à sévère
- Partenaire enceinte ou susceptible de l'être
Interactions médicamenteusesX Critique Niveau de gravité : Contre-indication Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Millepertuis (voie orale)
Risques et mécanismes Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis. Conduite à tenir
III Haut Niveau de gravité : Association déconseillée Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Inducteurs enzymatiques puissants
Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Rifampicine
Risques et mécanismes Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. Conduite à tenir Médicaments administrés par voie orale + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants
Risques et mécanismes Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément. Conduite à tenir Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
II Modéré Niveau de gravité : Précaution d'emploi Larotrectinib + Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir)
Larotrectinib + Ritonavir
Risques et mécanismes Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Conduite à tenir Surveillance clinique. Médicaments administrés par voie orale + Colestipol
Médicaments administrés par voie orale + Résines chélatrices
Risques et mécanismes La prise de résine chélatrice peut diminuer l'absorption intestinale et, potentiellement, l'efficacité d'autres médicaments pris simultanément. Conduite à tenir D'une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
I Bas Niveau de gravité : A prendre en compte Larotrectinib + Antisécrétoires antihistaminiques H2 (voie systémique)
Larotrectinib + Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Risques et mécanismes Risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, en raison de son absorption pH-dépendante. Conduite à tenir Médicaments administrés par voie orale + Laxatifs (type macrogol)
Risques et mécanismes Avec les laxatifs, notamment en vue d'explorations endoscopiques : risque de diminution de l'efficacité du médicament administré avec le laxatif. Conduite à tenir Eviter la prise d'autres médicaments pendant et après l'ingestion dans un délai d'au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu'à la réalisation de l'examen.
Interactions alimentaires, phytothérapeutiques et médicamenteuses- Interaction alimentaire : jus de pamplemousse
- Interaction phytothérapique : millepertuis
Grossesse et allaitement
Contre-indications et précautions d'emploi Grossesse (mois) Allaitement 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Risques II II II Précaution
Fertilité et Grossesse- Surveillance par un test de grossesse avant la mise en route du traitement
- Utiliser chez la partenaire une contraception efficace pdt le trt et au moins 1 mois après l'arrêt
- Utiliser une contraception efficace pdt le trt et au moins 1 mois après l'arrêt
Risques liés au traitement- Risque d'hépatotoxicité
- Risque de trouble neurologique
Surveillances du patient- Surveillance de la fonction hépatique avant le trt, ttes les 2 sem pdt 1 mois puis 1/mois pdt 6 mois
- Surveillance par un test de dépistage de la mutation du gène NTRK avant la mise en route du trt
Mesures à associer au traitement- Interrompre l'allaitement pdt le traitement puis pdt 3 jours après l'arrêt du traitement
Information des professionnels de santé et des patients- Info du patient :ce trt peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- S'assurer que le patient remplit les conditions d'éligibilité
Effets indésirables
Systèmes Fréquence de moyenne à élevée (?1/1 000) Fréquence basse (<1/1 000) Fréquence inconnue ANOMALIE DES EXAMENS DE LABORATOIRE Leucopénie (Très fréquent)
ASAT (augmentation) (Très fréquent)
ALAT (augmentation) (Très fréquent)
Neutropénie (Très fréquent)
Phosphatases alcalines (augmentation) (Très fréquent)
DIVERS Fatigue (Très fréquent)
HÉMATOLOGIE Anémie (Très fréquent)
Thrombopénie (Très fréquent)
HÉPATOLOGIE Hépatotoxicité
NUTRITION, MÉTABOLISME Poids (augmentation) (Très fréquent)
ORL, STOMATOLOGIE Sensation de vertige (Très fréquent)
Dysgueusie (Fréquent)
SYSTÈME DIGESTIF Nausée (Très fréquent)
Constipation (Très fréquent)
Diarrhée (Très fréquent)
Vomissement (Très fréquent)
Lésion hépatocellulaire
SYSTÈME MUSCULO-SQUELETTIQUE Faiblesse musculaire (Fréquent)
Douleur musculaire (Très fréquent)
SYSTÈME NERVEUX Trouble de la marche (Fréquent)
Paresthésie (Fréquent)
Niveau de risque : | X Critique | III Haut | II Modéré | I Bas |
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Contre-indicationsX Critique Niveau de gravité : Contre-indication absolue - Hypersensibilité à l'un des composants
Niveau de gravité : Contre-indication absolue - Hypersensibilité à l'un des composants
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PrécautionsII Modéré Niveau de gravité : Précautions- Allaitement
- Femme susceptible d'être enceinte
- Grossesse
- Homme en âge de procréer
- Insuffisance hépatique modérée à sévère
- Partenaire enceinte ou susceptible de l'être
Niveau de gravité : Précautions- Allaitement
- Femme susceptible d'être enceinte
- Grossesse
- Homme en âge de procréer
- Insuffisance hépatique modérée à sévère
- Partenaire enceinte ou susceptible de l'être
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Interactions médicamenteusesX Critique Niveau de gravité : Contre-indication Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Millepertuis (voie orale)
Risques et mécanismes Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis. Conduite à tenir
III Haut Niveau de gravité : Association déconseillée Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Inducteurs enzymatiques puissants
Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Rifampicine
Risques et mécanismes Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. Conduite à tenir Médicaments administrés par voie orale + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants
Risques et mécanismes Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément. Conduite à tenir Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
II Modéré Niveau de gravité : Précaution d'emploi Larotrectinib + Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir)
Larotrectinib + Ritonavir
Risques et mécanismes Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Conduite à tenir Surveillance clinique. Médicaments administrés par voie orale + Colestipol
Médicaments administrés par voie orale + Résines chélatrices
Risques et mécanismes La prise de résine chélatrice peut diminuer l'absorption intestinale et, potentiellement, l'efficacité d'autres médicaments pris simultanément. Conduite à tenir D'une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
I Bas Niveau de gravité : A prendre en compte Larotrectinib + Antisécrétoires antihistaminiques H2 (voie systémique)
Larotrectinib + Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Risques et mécanismes Risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, en raison de son absorption pH-dépendante. Conduite à tenir Médicaments administrés par voie orale + Laxatifs (type macrogol)
Risques et mécanismes Avec les laxatifs, notamment en vue d'explorations endoscopiques : risque de diminution de l'efficacité du médicament administré avec le laxatif. Conduite à tenir Eviter la prise d'autres médicaments pendant et après l'ingestion dans un délai d'au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu'à la réalisation de l'examen.
Niveau de gravité : Contre-indication Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Millepertuis (voie orale)
Risques et mécanismes Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis. Conduite à tenir
Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Millepertuis (voie orale) | |
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Risques et mécanismes | Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis. |
Conduite à tenir |
Niveau de gravité : Association déconseillée Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Inducteurs enzymatiques puissants
Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Rifampicine
Risques et mécanismes Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. Conduite à tenir Médicaments administrés par voie orale + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants
Risques et mécanismes Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément. Conduite à tenir Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Inducteurs enzymatiques puissants Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Rifampicine | |
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Risques et mécanismes | Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur. |
Conduite à tenir | |
Médicaments administrés par voie orale + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants | |
Risques et mécanismes | Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément. |
Conduite à tenir | Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible). |
Niveau de gravité : Précaution d'emploi Larotrectinib + Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir)
Larotrectinib + Ritonavir
Risques et mécanismes Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Conduite à tenir Surveillance clinique. Médicaments administrés par voie orale + Colestipol
Médicaments administrés par voie orale + Résines chélatrices
Risques et mécanismes La prise de résine chélatrice peut diminuer l'absorption intestinale et, potentiellement, l'efficacité d'autres médicaments pris simultanément. Conduite à tenir D'une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
Larotrectinib + Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir) Larotrectinib + Ritonavir | |
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Risques et mécanismes | Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. |
Conduite à tenir | Surveillance clinique. |
Médicaments administrés par voie orale + Colestipol Médicaments administrés par voie orale + Résines chélatrices | |
Risques et mécanismes | La prise de résine chélatrice peut diminuer l'absorption intestinale et, potentiellement, l'efficacité d'autres médicaments pris simultanément. |
Conduite à tenir | D'une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible. |
Niveau de gravité : A prendre en compte Larotrectinib + Antisécrétoires antihistaminiques H2 (voie systémique)
Larotrectinib + Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Risques et mécanismes Risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, en raison de son absorption pH-dépendante. Conduite à tenir Médicaments administrés par voie orale + Laxatifs (type macrogol)
Risques et mécanismes Avec les laxatifs, notamment en vue d'explorations endoscopiques : risque de diminution de l'efficacité du médicament administré avec le laxatif. Conduite à tenir Eviter la prise d'autres médicaments pendant et après l'ingestion dans un délai d'au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu'à la réalisation de l'examen.
Larotrectinib + Antisécrétoires antihistaminiques H2 (voie systémique) Larotrectinib + Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons | |
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Risques et mécanismes | Risque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, en raison de son absorption pH-dépendante. |
Conduite à tenir | |
Médicaments administrés par voie orale + Laxatifs (type macrogol) | |
Risques et mécanismes | Avec les laxatifs, notamment en vue d'explorations endoscopiques : risque de diminution de l'efficacité du médicament administré avec le laxatif. |
Conduite à tenir | Eviter la prise d'autres médicaments pendant et après l'ingestion dans un délai d'au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu'à la réalisation de l'examen. |
Interactions alimentaires, phytothérapeutiques et médicamenteuses- Interaction alimentaire : jus de pamplemousse
- Interaction phytothérapique : millepertuis
Grossesse et allaitement
Contre-indications et précautions d'emploi | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Fertilité et Grossesse- Surveillance par un test de grossesse avant la mise en route du traitement
- Utiliser chez la partenaire une contraception efficace pdt le trt et au moins 1 mois après l'arrêt
- Utiliser une contraception efficace pdt le trt et au moins 1 mois après l'arrêt
Risques liés au traitement- Risque d'hépatotoxicité
- Risque de trouble neurologique
Surveillances du patient- Surveillance de la fonction hépatique avant le trt, ttes les 2 sem pdt 1 mois puis 1/mois pdt 6 mois
- Surveillance par un test de dépistage de la mutation du gène NTRK avant la mise en route du trt
Mesures à associer au traitement- Interrompre l'allaitement pdt le traitement puis pdt 3 jours après l'arrêt du traitement
Information des professionnels de santé et des patients- Info du patient :ce trt peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- S'assurer que le patient remplit les conditions d'éligibilité
Effets indésirables
Systèmes | Fréquence de moyenne à élevée (?1/1 000) | Fréquence basse (<1/1 000) | Fréquence inconnue |
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ANOMALIE DES EXAMENS DE LABORATOIRE | |||
DIVERS | |||
HÉMATOLOGIE | |||
HÉPATOLOGIE | |||
NUTRITION, MÉTABOLISME | |||
ORL, STOMATOLOGIE | |||
SYSTÈME DIGESTIF | |||
SYSTÈME MUSCULO-SQUELETTIQUE | |||
SYSTÈME NERVEUX |
Voir aussi les substances
Larotrectinib sulfate
Chimie
Synonymes | larotrectinib sulfate |
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Posologie
Defined Daily Dose (WHO) |
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