À propos de Larotrectinib
Mise à jour :
Larotrectinib : Mécanisme d'action

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur d'autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d'essais sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs de la CI50 comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo, le larotrectinib a montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK résultant de fusions de gènes, d'une délétion d'un domaine de régulation des protéines, ou dans des cellules présentant une surexpression de la protéine TRK.

Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.

Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours de traitement par inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.

Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi, l'éventuel effet de la présence d'une altération oncogénique concomitante en plus d'une fusion du gène NTRK sur l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK n'est pas connu.

Fiche DCI Vidal

Les fiches DCI Vidal constituent une base de connaissances pharmacologiques et thérapeutiques, proposée aux professionnels de santé, en complément des documents réglementaires publiés.

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Larotrectinib (sulfate) 100 mg gélule

Dernière modification : 29/09/2023 - Révision : 27/09/2023

ATCRisque sur la grossesse et l'allaitementDopantVigilance
L - ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS
L01 - ANTINEOPLASIQUES
L01E - INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE
L01EX - AUTRES INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE
L01EX12 - LAROTRECTINIB
Grossesse (mois)Allaitement
123456789
RisquesIIII

II Précaution

INDICATIONS ET MODALITÉS D'ADMINISTRATION

LAROTRECTINIB (sulfate) 100 mg gél

Indications

Ce médicament est indiqué dans les cas suivants :

  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK

Posologie

Unité de prise
gélule
  • larotrectinib (sulfate) : 100 mg
Modalités d'administration
  • Voie orale
  • Administrer entier
  • Administrer indépendamment de la prise des repas
  • En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
  • En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
  • Posologie à adapter en fonction de la tolérance
  • Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable
Posologie
Patient de 6 an(s) à 18 an(s)
  • Patient quel que soit le poids
  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
  • Posologie standard
  • 100 mg/m² 2 fois par jour
  • Dose maximale par prise: 100 mg
Patient à partir de 18 an(s)
  • Patient quel que soit le poids
  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique avec fusion du gène NTRK
  • Posologie standard
  • 100 mg 2 fois par jour
Populations particulières
  • Insuffisance hépatique : Adapter la posologie

Modalités d'administration du traitement

  • Administrer entier
  • Administrer indépendamment de la prise des repas
  • En cas d'oubli : ne pas prendre la dose oubliée puis reprendre le trt comme initialement prévu
  • En cas de vomissement, ne pas prendre une autre dose puis reprendre le trt comme initialement prévu
  • Posologie à adapter en fonction de la tolérance
  • Traitement à poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue de toxicité intolérable

INFORMATIONS RELATIVES À LA SÉCURITÉ DU PATIENT

LAROTRECTINIB (sulfate) 100 mg gél
Niveau de risque : X Critique III Haut II Modéré I Bas

Contre-indications

X Critique
Niveau de gravité : Contre-indication absolue
  • Hypersensibilité à l'un des composants

Précautions

II Modéré
Niveau de gravité : Précautions
  • Allaitement
  • Femme susceptible d'être enceinte
  • Grossesse
  • Homme en âge de procréer
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Partenaire enceinte ou susceptible de l'être

Interactions médicamenteuses

X Critique
Niveau de gravité : Contre-indication

Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Millepertuis (voie orale)

Risques et mécanismesDiminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
III Haut
Niveau de gravité : Association déconseillée

Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Inducteurs enzymatiques puissants

Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés + Rifampicine

Risques et mécanismesDiminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
Conduite à tenir

Médicaments administrés par voie orale + Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Risques et mécanismesDiminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenirPrendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
II Modéré
Niveau de gravité : Précaution d'emploi

Larotrectinib + Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf ritonavir)

Larotrectinib + Ritonavir

Risques et mécanismesRisque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenirSurveillance clinique.

Médicaments administrés par voie orale + Colestipol

Médicaments administrés par voie orale + Résines chélatrices

Risques et mécanismesLa prise de résine chélatrice peut diminuer l'absorption intestinale et, potentiellement, l'efficacité d'autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenirD'une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
I Bas
Niveau de gravité : A prendre en compte

Larotrectinib + Antisécrétoires antihistaminiques H2 (voie systémique)

Larotrectinib + Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Risques et mécanismesRisque de diminution de la biodisponibilité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir

Médicaments administrés par voie orale + Laxatifs (type macrogol)

Risques et mécanismesAvec les laxatifs, notamment en vue d'explorations endoscopiques : risque de diminution de l'efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenirEviter la prise d'autres médicaments pendant et après l'ingestion dans un délai d'au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu'à la réalisation de l'examen.

Interactions alimentaires, phytothérapeutiques et médicamenteuses

  • Interaction alimentaire : jus de pamplemousse
  • Interaction phytothérapique : millepertuis

Grossesse et allaitement

Contre-indications et précautions d'emploi
Grossesse (mois)Allaitement
123456789
RisquesIIII

II Précaution

Fertilité et Grossesse

  • Surveillance par un test de grossesse avant la mise en route du traitement
  • Utiliser chez la partenaire une contraception efficace pdt le trt et au moins 1 mois après l'arrêt
  • Utiliser une contraception efficace pdt le trt et au moins 1 mois après l'arrêt

Risques liés au traitement

  • Risque d'hépatotoxicité
  • Risque de trouble neurologique

Surveillances du patient

  • Surveillance de la fonction hépatique avant le trt, ttes les 2 sem pdt 1 mois puis 1/mois pdt 6 mois
  • Surveillance par un test de dépistage de la mutation du gène NTRK avant la mise en route du trt

Mesures à associer au traitement

  • Interrompre l'allaitement pdt le traitement puis pdt 3 jours après l'arrêt du traitement

Information des professionnels de santé et des patients

  • Info du patient :ce trt peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines
  • S'assurer que le patient remplit les conditions d'éligibilité

Effets indésirables

SystèmesFréquence de moyenne à élevée (?1/1 000)Fréquence basse (<1/1 000)Fréquence inconnue
ANOMALIE DES EXAMENS DE LABORATOIRE
  • Leucopénie (Très fréquent)
  • ASAT (augmentation) (Très fréquent)
  • ALAT (augmentation) (Très fréquent)
  • Neutropénie (Très fréquent)
  • Phosphatases alcalines (augmentation) (Très fréquent)
  • DIVERS
  • Fatigue (Très fréquent)
  • HÉMATOLOGIE
  • Anémie (Très fréquent)
  • Thrombopénie (Très fréquent)
  • HÉPATOLOGIE
  • Hépatotoxicité
  • NUTRITION, MÉTABOLISME
  • Poids (augmentation) (Très fréquent)
  • ORL, STOMATOLOGIE
  • Sensation de vertige (Très fréquent)
  • Dysgueusie (Fréquent)
  • SYSTÈME DIGESTIF
  • Nausée (Très fréquent)
  • Constipation (Très fréquent)
  • Diarrhée (Très fréquent)
  • Vomissement (Très fréquent)
  • Lésion hépatocellulaire
  • SYSTÈME MUSCULO-SQUELETTIQUE
  • Faiblesse musculaire (Fréquent)
  • Douleur musculaire (Très fréquent)
  • SYSTÈME NERVEUX
  • Trouble de la marche (Fréquent)
  • Paresthésie (Fréquent)
  • Voir aussi les substances

    Larotrectinib sulfate

    Chimie
    Synonymeslarotrectinib sulfate
    Posologie
    Defined Daily Dose (WHO)
    Oral:0.2 g
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