La prescription chez une femme enceinte ou susceptible de l’être

En moyenne, en France, une femme se voit prescrire 9 médicaments au cours de sa grossesse, le plus souvent des antibiotiques, des antiasthmatiques, des anxiolytiques, des antidépresseurs, des médicaments à visée gynécologique, etc., mais, en réalité, il peut s’agir de presque tous les agents médicamenteux.

À l'exception des molécules de poids moléculaire élevé, comme l'insuline ou l'héparine, tous passent de la circulation maternelle à la circulation fœtale.

Le risque d’une exposition fœtale à un médicament pour l’enfant à venir est toujours facteur d’inquiétude pour les parents et le médecin. Il est souvent difficile à appréhender et les données pour l’établir évoluent au cours de la vie du médicament. En effet, au moment de la mise sur le marché, les informations sur le produit ne sont issues que des expérimentations préalables, les femmes enceintes et souvent celles en âge de procréer étant exclues des essais cliniques.

Ce n’est donc qu’après commercialisation que des femmes seront exposées au médicament et/ou que des études épidémiologiques menées en cas d’alerte identifieront ou confirmeront un éventuel risque.

On estime que de 2 à 4 % des enfants naissent avec une malformation mineure ou majeure, dont l'étiologie est inconnue dans 70 % des cas. Les médicaments seraient en cause dans 4 à 5 % des cas de malformations, ce qui justifie d’éviter ou, au moins, de limiter leur prescription chez la femme enceinte. 

La relation bénéfice/risque : l’exemple des vaccins

Au cours de la grossesse, la relation bénéfice/risque est particulière puisque le bénéfice concerne la pathologie maternelle (douleur, dépression, etc.), mais aussi son retentissement sur le fœtus (infection, thrombose, épilepsie, etc.) alors que le risque concerne l’enfant en devenir.

S’il est indiscutable de traiter une femme enceinte, il est tout aussi important de choisir, dans la classe thérapeutique concernée, le médicament le moins à risque au moment de la grossesse pendant lequel un traitement est nécessaire.

La pertinence de vacciner une femme enceinte illustre bien cette notion de choix nécessaire. Si les vaccins vivants atténués (ROR, varicelle, BCG) sont contre-indiqués chez la femme enceinte, une telle vaccination (y compris la rubéole), réalisée par inadvertance, ne justifie pas d'interrompre la grossesse, mais nécessite un avis spécialisé.

Les vaccins inactivés (diphtérie, tétanos, coqueluche, polio, grippe saisonnière, certains contre la Covid-19) ou à ARNm (certains de ceux contre la Covid-19) sont considérés comme sans danger pour le fœtus.

Cela étant, d’une façon générale, une vaccination ne sera envisagée qu'en cas de risque infectieux important (comme c’était le cas pendant l’épidémie de Covid-19).

La période postnatale sera l'occasion de procéder à cette mise à jour si elle n'a pu être réalisée avant la grossesse (cf. VIDAL Reco « Vaccinations », en particulier au paragraphe « Vaccinations et femme en âge de procréer/grossesse »).

Le risque pour l’enfant dépend de la période d’exposition et du type de médicament

Les deux éléments à prendre en compte pour appréhender le risque sont :

• la période d'exposition au médicament ;
• le médicament lui-même.

L'analyse du risque nécessite donc une bonne connaissance du calendrier du développement intra-utérin et de la toxicité embryofœtale du médicament.

Le moment de l’exposition au médicament : premier point clé dans l’appréhension du risque

La période d'exposition au médicament n’est pas superposable à celle de la prise de ce dernier, mais correspond à la durée de la prise à laquelle on doit ajouter 5 demi-vies de ce médicament.

Ainsi, un fœtus peut être exposé au début de sa vie intra-utérine (période ou le risque malformatif est le plus élevé alors que la grossesse est souvent encore inconnue) à un médicament arrêté par sa mère plusieurs jours avant le début de grossesse si le médicament a une demi-vie de plusieurs jours (ex. : méthotrexate : contraception pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt). Il faut donc raisonner en termes de femme enceinte, mais aussi de femme en âge de procréer.

On identifie schématiquement plusieurs périodes de développement du fœtus :

• la période préimplantatoire (entre le jour de la conception et le 12^e jour de vie fœtale). Les échanges entre l'embryon et la mère sont relativement pauvres et on estime que le risque médicamenteux est très faible, voire absent s’il n’entraîne pas un avortement précoce.

• la période d'organogenèse (entre le 13^e et le 56^e jour de vie fœtale). C’est le moment où le risque tératogène (malformations) est le plus important alors que la femme peut encore ignorer sa grossesse.

• la période de croissance et de maturation des organes en place où la morphogenèse est pratiquement achevée (entre la fin du 2^e mois de vie fœtale et l'accouchement). Les effets sont fœtotoxiques (croissance entravée, anomalies de développement de différents systèmes [cerveau, organes génitaux, reins, etc.]). La découverte de ces troubles peut être tardive par rapport à la naissance, de quelques mois après pour le développement psychomoteur (ex. : valproate) à plusieurs années pour les effets carcinogènes, voire seulement à la 2^e génération (ex. : distilbène).
• la fin de la grossesse ou pendant l’accouchement. Des manifestations néonatales liées aux effets pharmacologiques de médicaments sont possibles.

Le type de médicament, second point clé dans l’appréhension du risque

Les méthodes d’évaluation du risque fœtal de l’exposition au médicament

Les méthodes d’évaluation du risque médicamenteux après exposition fœtale sont évolutives au cours de la vie du médicament, ce qui explique que les connaissances s’enrichissent régulièrement.

• Au moment de la commercialisation, les données animales, obligatoires avant l'autorisation de mise sur le marché (AMM), comportent l’étude du potentiel tératogène, les effets fœtotoxiques et la toxicité sur les fonctions de reproduction. Ces informations se trouvent dans la rubrique « sécurité préclinique » du résumé des caractéristiques du produit (RCP).
  Cependant, si l'absence d’effet tératogène chez l'animal est rassurante, elle n’est pas totalement extrapolable à l'espèce humaine.
  Habituellement, la tératogénicité est commune à une classe pharmacologique (rétinoïdes...), mais une classe médicamenteuse réputée non tératogène peut, un jour, s'enrichir d'un médicament tératogène (ex. : célécoxib contre-indiqué dès le 1^er trimestre et chez les femmes en âge de procréer en raison du risque de malformations fœtales).

• Après la commercialisation, des observations éparses d'une similitude troublante (malformations ou anomalies du développement), chronologiquement compatibles, ont une valeur d’alerte.
  
  Diverses méthodes peuvent aider à vérifier les alertes et même à quantifier le risque :
  • tous les cas de malformations sont recueillis systématiquement dans des registres. C'est grâce à eux qu'ont été identifiées les anomalies de fermeture du tube neural associées à l'acide valproïque et les malformations diverses associées au lithium ;
  • les études cas-témoins comparent l'exposition médicamenteuse de nouveau-nés malformés ou porteurs d’anomalies du développement à celle de témoins normaux. C'est ainsi qu'a été décrit le lien entre les adénocarcinomes du vagin et la consommation de diéthylstilbestrol (Distilbène) par la mère.
  • les études de cohorte comparent l'évolution des grossesses de femmes exposées à des médicaments à celle de femmes non exposées. Il s'agit des « meilleures » études, mais leur durée et leur coût sont un obstacle à leur réalisation. C’est de cette façon qu’il a été montré que les enfants exposés in utero au topiramate avaient un risque de malformation majeure (8 %), de troubles du spectre autistique (de 2 à 6 %) et de déficience intellectuelle (de 1 à 8 %).

Où trouver facilement l’information sur le risque fœtal de l’exposition au médicament ?

Les informations actualisées (données chez l’animal et cliniques) figurent dans le RCP et correspondent à six niveaux de conduite à tenir dont le respect engage la responsabilité du prescripteur (cf. Tableau I). 

• D’autres médicaments sont à risque tératogène certain, mais faible (de 3 à 5 % des malformations avec souvent un organe cible [cf. Tableau III]). La décision de les prescrire dépend des risques des traitements alternatifs et des possibilités de diagnostic anténatal.

• Les médicaments dont le risque est certain au plan du développement fœtal. Ils se caractérisent par des risques en cas d’exposition en général après le 2^e mois de grossesse (cf. Tableau IV) et sont souvent associés à des manifestations néonatales.

• Médicaments dont les risques se manifestent chez le nouveau-né : d​​​​es manifestations néonatales, en rapport avec les effets pharmacologiques de médicaments (cf. Tableau V) pris en fin de grossesse ou pendant l’accouchement, peuvent s’exprimer dès la naissance, avec d'autant plus d’importance que la dose maternelle est élevée (ex. : psychotropes).
  Elles peuvent avoir des spécificités d'expression propres au nouveau-né (ex. : apnées, troubles de la succion liés aux benzodiazépines). Des manifestations retardées de quelques jours par rapport à la naissance peuvent être en rapport avec un syndrome de sevrage (ex. : morphiniques).
  La durée de ces manifestations est plus longue que celle attendue chez l’adulte compte tenu de l’immaturité du système d’élimination des médicaments chez le nouveau-né.

• Les médicaments avec informations limitées : ils sont les plus nombreux et correspondent le plus souvent à des produits nouveaux n’ayant pas ou peu d'effet délétère chez l'animal, en particulier n’ayant pas induit de malformations pouvant correspondre à des malformations chez l’humain ; n’appartenant pas à une classe de médicaments à risque, mais sans recul d’utilisation dans l'espèce humaine.

L’analyse individuelle du risque médicamenteux est déterminante pour le devenir de la grossesse

Outre la connaissance du risque décrit dans le RCP des médicaments et la période d’exposition, l’avis donné par le médecin prendra en compte le bénéfice maternel, les alternatives éventuelles, la possibilité d’arrêt du médicament pendant la période à risque (ex. : antivitamines K/héparine) et de diagnostic anténatal.

On distingue trois situations cliniques fréquentes.

Une femme en âge de procréer nécessite un (ou des) médicament(s)

Penser à la possibilité d’une exposition fœtale à un médicament chez une femme en âge de procréer, qu’il s’agisse d’un traitement ponctuel ou d’une maladie chronique, peut éviter beaucoup d’angoisse et bien des ennuis.

En effet, étant donné que la période d'exposition au médicament correspond à la durée de la prise + 5 demi-vies, un fœtus peut être exposé au début de sa vie intra-utérine (moment de risque malformatif maximum) à un médicament à demi-vie longue arrêté par sa mère plusieurs jours avant le début de grossesse.

Le médecin, éventuellement aidé par un centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou par le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT), doit rassembler les informations disponibles sur le risque fœtal du médicament face au bénéfice pour la femme, afin de choisir le médicament pour lequel les données expérimentales et cliniques sont les plus rassurantes.

Une femme enceinte a pris un (ou des) médicament(s)

Cette situation, la plus fréquente et la plus difficile, conduit à évaluer les risques pour l'enfant à venir alors que sa mère enceinte (ne le sachant pas le plus souvent) a pris des médicaments potentiellement dangereux, ou pour lesquels on dispose de peu de données. Ici aussi, le médecin, éventuellement aidé par un CRPV ou le CRAT, prenant en compte la possibilité de dépistage anténatal de malformations ou de fœtotoxicité pourra orienter l'attitude à avoir vis-à-vis de la grossesse.

En pratique, très peu de médicaments sont suffisamment tératogènes pour justifier une interruption de grossesse. Si l'exposition a eu lieu après la période à risque tératogène, il s'agira d'évaluer le risque de retentissement sur le développement fœtal et néonatal. Dans tous les cas, le médecin devra aussi programmer la surveillance de la mère et du fœtus.

Une femme enceinte nécessite un (ou des) médicament(s)

Le médecin, éventuellement aidé par un CRPV ou le CRAT, doit rassembler toutes les informations disponibles afin de choisir le médicament pour lequel les données expérimentales et cliniques sont les plus rassurantes pendant la période de la grossesse concernée par la prescription. Il doit aussi programmer la surveillance de la mère et du fœtus en cas de prescription.

Conclusion

La prescription de médicaments pendant la grossesse est parfois nécessaire chez la femme enceinte (douleur, maladie chronique, etc.) et, à l'exception des molécules de poids moléculaire élevé (insuline, héparine), le fœtus sera exposé à tous ces médicaments.

Le risque pour l’enfant à venir de l'exposition fœtale (malformations, toxicité fœtale) est souvent mal connu, imposant de restreindre la prescription aux médicaments strictement indispensables, en choisissant dans leur classe ceux dont les données sont les plus rassurantes.

La prise de décision doit prendre en compte le bénéfice pour la mère et son fœtus face au risque pour l’enfant en devenir.

Le risque fœtal, qui dépend du médicament et de la période d’exposition, conduit à rechercher une éventuelle alternative, la possibilité d’arrêt transitoire du médicament et d’un diagnostic anténatal.

Pour ce faire, si l’information du RCP est insuffisante, le médecin s’appuiera sur un avis pris auprès d’un centre de pharmacovigilance (CNPV) ou du Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).