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La prescription chez une femme enceinte ou susceptible de l’être

Un traitement médicamenteux peut parfois être administré lors de la grossesse. Il faut alors savoir évaluer le risque pour l’enfant à venir de son exposition au médicament et déterminer la meilleure conduite individuelle à tenir.    

Élisabeth LECA 09 avril 2024 Image d'une montre18 minutes icon Ajouter un commentaire
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Le risque pour l'enfant dépend du médicament et de la période d’exposition.

Le risque pour l'enfant dépend du médicament et de la période d’exposition.AndreyPopov / iStock/Getty Images Plus / via Getty Images 

Résumé

La prise de médicaments lors de la grossesse est parfois nécessaire, ponctuellement, par exemple en cas d’infection, ou lors d’une maladie chronique, comme un asthme.

Le bénéfice attendu du ou des médicaments concerne la mère, mais aussi l’enfant à venir, l’affection elle-même pouvant avoir des répercussions sur l’une et l’autre. 

Mais cette exposition à des médicaments (parfois pris peu avant la conception ou alors que la grossesse n’est pas encore connue) peut représenter un risque pour l’enfant à venir (malformations et/ou fœtotoxicité).

Pour évaluer ce risque, deux facteurs principaux sont pris en compte : la période d’exposition et le type de médicament.

La décision de la conduite à tenir s’appuie aussi sur d'autres éléments tels que le bénéfice pour la mère, l’existence d’alternatives, la possibilité d’arrêt du traitement pendant la période à risque ou de diagnostic anténatal.

En moyenne, en France, une femme se voit prescrire 9 médicaments au cours de sa grossesse, le plus souvent des antibiotiques, des antiasthmatiques, des anxiolytiques, des antidépresseurs, des médicaments à visée gynécologique, etc., mais, en réalité, il peut s’agir de presque tous les agents médicamenteux.

À l'exception des molécules de poids moléculaire élevé, comme l'insuline ou l'héparine, tous passent de la circulation maternelle à la circulation fœtale.

Le risque d’une exposition fœtale à un médicament pour l’enfant à venir est toujours facteur d’inquiétude pour les parents et le médecin. Il est souvent difficile à appréhender et les données pour l’établir évoluent au cours de la vie du médicament. En effet, au moment de la mise sur le marché, les informations sur le produit ne sont issues que des expérimentations préalables, les femmes enceintes et souvent celles en âge de procréer étant exclues des essais cliniques.

Ce n’est donc qu’après commercialisation que des femmes seront exposées au médicament et/ou que des études épidémiologiques menées en cas d’alerte identifieront ou confirmeront un éventuel risque.

On estime que de 2 à 4 % des enfants naissent avec une malformation mineure ou majeure, dont l'étiologie est inconnue dans 70 % des cas. Les médicaments seraient en cause dans 4 à 5 % des cas de malformations, ce qui justifie d’éviter ou, au moins, de limiter leur prescription chez la femme enceinte. 

La relation bénéfice/risque : l’exemple des vaccins

Au cours de la grossesse, la relation bénéfice/risque est particulière puisque le bénéfice concerne la pathologie maternelle (douleur, dépression, etc.), mais aussi son retentissement sur le fœtus (infection, thrombose, épilepsie, etc.) alors que le risque concerne l’enfant en devenir.

S’il est indiscutable de traiter une femme enceinte, il est tout aussi important de choisir, dans la classe thérapeutique concernée, le médicament le moins à risque au moment de la grossesse pendant lequel un traitement est nécessaire.

La pertinence de vacciner une femme enceinte illustre bien cette notion de choix nécessaire. Si les vaccins vivants atténués (ROR, varicelle, BCG) sont contre-indiqués chez la femme enceinte, une telle vaccination (y compris la rubéole), réalisée par inadvertance, ne justifie pas d'interrompre la grossesse, mais nécessite un avis spécialisé.

Les vaccins inactivés (diphtérie, tétanos, coqueluche, polio, grippe saisonnière, certains contre la Covid-19) ou à ARNm (certains de ceux contre la Covid-19sont considérés comme sans danger pour le fœtus.

Cela étant, d’une façon générale, une vaccination ne sera envisagée qu'en cas de risque infectieux important (comme c’était le cas pendant l’épidémie de Covid-19).

La période postnatale sera l'occasion de procéder à cette mise à jour si elle n'a pu être réalisée avant la grossesse (cf. VIDAL Reco « Vaccinations », en particulier au paragraphe « Vaccinations et femme en âge de procréer/grossesse »).

Le risque pour l’enfant dépend de la période d’exposition et du type de médicament

Les deux éléments à prendre en compte pour appréhender le risque sont :

  • la période d'exposition au médicament ;
  • le médicament lui-même.

L'analyse du risque nécessite donc une bonne connaissance du calendrier du développement intra-utérin et de la toxicité embryofœtale du médicament.

Le moment de l’exposition au médicament : premier point clé dans l’appréhension du risque

La période d'exposition au médicament n’est pas superposable à celle de la prise de ce dernier, mais correspond à la durée de la prise à laquelle on doit ajouter 5 demi-vies de ce médicament.

Ainsi, un fœtus peut être exposé au début de sa vie intra-utérine (période ou le risque malformatif est le plus élevé alors que la grossesse est souvent encore inconnue) à un médicament arrêté par sa mère plusieurs jours avant le début de grossesse si le médicament a une demi-vie de plusieurs jours (ex. : méthotrexate : contraception pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt). Il faut donc raisonner en termes de femme enceinte, mais aussi de femme en âge de procréer.

On identifie schématiquement plusieurs périodes de développement du fœtus :

  • la période préimplantatoire (entre le jour de la conception et le 12e jour de vie fœtale). Les échanges entre l'embryon et la mère sont relativement pauvres et on estime que le risque médicamenteux est très faible, voire absent s’il n’entraîne pas un avortement précoce.
  • la période d'organogenèse (entre le 13e et le 56e jour de vie fœtale). C’est le moment où le risque tératogène (malformations) est le plus important alors que la femme peut encore ignorer sa grossesse.
  • la période de croissance et de maturation des organes en place où la morphogenèse est pratiquement achevée (entre la fin du 2e mois de vie fœtale et l'accouchement). Les effets sont fœtotoxiques (croissance entravée, anomalies de développement de différents systèmes [cerveau, organes génitaux, reins, etc.]). La découverte de ces troubles peut être tardive par rapport à la naissance, de quelques mois après pour le développement psychomoteur (ex. : valproate) à plusieurs années pour les effets carcinogènes, voire seulement à la 2e génération (ex. : distilbène).
  • la fin de la grossesse ou pendant l’accouchement. Des manifestations néonatales liées aux effets pharmacologiques de médicaments sont possibles.

Le type de médicament, second point clé dans l’appréhension du risque

Les méthodes d’évaluation du risque fœtal de l’exposition au médicament

Les méthodes d’évaluation du risque médicamenteux après exposition fœtale sont évolutives au cours de la vie du médicament, ce qui explique que les connaissances s’enrichissent régulièrement.

  • Au moment de la commercialisation, les données animales, obligatoires avant l'autorisation de mise sur le marché (AMM), comportent l’étude du potentiel tératogène, les effets fœtotoxiques et la toxicité sur les fonctions de reproduction. Ces informations se trouvent dans la rubrique « sécurité préclinique » du résumé des caractéristiques du produit (RCP).
    Cependant, si l'absence d’effet tératogène chez l'animal est rassurante, elle n’est pas totalement extrapolable à l'espèce humaine.
    Habituellement, la tératogénicité est commune à une classe pharmacologique (rétinoïdes...), mais une classe médicamenteuse réputée non tératogène peut, un jour, s'enrichir d'un médicament tératogène (ex. : célécoxib contre-indiqué dès le 1er trimestre et chez les femmes en âge de procréer en raison du risque de malformations fœtales).
  • Après la commercialisation, des observations éparses d'une similitude troublante (malformations ou anomalies du développement), chronologiquement compatibles, ont une valeur d’alerte.

    Diverses méthodes peuvent aider à vérifier les alertes et même à quantifier le risque :
    • tous les cas de malformations sont recueillis systématiquement dans des registres. C'est grâce à eux qu'ont été identifiées les anomalies de fermeture du tube neural associées à l'acide valproïque et les malformations diverses associées au lithium ;
    • les études cas-témoins comparent l'exposition médicamenteuse de nouveau-nés malformés ou porteurs d’anomalies du développement à celle de témoins normaux. C'est ainsi qu'a été décrit le lien entre les adénocarcinomes du vagin et la consommation de diéthylstilbestrol (Distilbène) par la mère.
    • les études de cohorte comparent l'évolution des grossesses de femmes exposées à des médicaments à celle de femmes non exposées. Il s'agit des « meilleures » études, mais leur durée et leur coût sont un obstacle à leur réalisation. C’est de cette façon qu’il a été montré que les enfants exposés in utero au topiramate avaient un risque de malformation majeure (8 %), de troubles du spectre autistique (de 2 à 6 %) et de déficience intellectuelle (de 1 à 8 %).

Où trouver facilement l’information sur le risque fœtal de l’exposition au médicament ?

Les informations actualisées (données chez l’animal et cliniques) figurent dans le RCP et correspondent à six niveaux de conduite à tenir dont le respect engage la responsabilité du prescripteur (cf. Tableau I). 

Tableau I - Les six niveaux de conduite à tenir en fonction des informations recueillies
(source : ANSM)
  Niveaux de conduite à tenir Signification en termes de risque
1

Ne doit jamais être utilisé au cours de la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Effet tératogène et fœtotoxique démontré dans l’espèce humaine, quelles que soient les données obtenues chez l'animal.
2

Ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si la situation clinique rend le traitement indispensable.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Effet tératogène ou fœtotoxique supposé ou suspecté dans l’espèce humaine, quelles que soient les données obtenues chez l'animal.
3 Déconseillé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Chez l'animal : effet malformatif ou données insuffisantes.

+

Pas d’augmentation du risque de malformation sur < 300 grossesses exposées au 1er trimestre.

4 À éviter au cours de la grossesse par mesure de précaution. 

Chez l'animal : absence d’effet malformatif.

+

Pas d’augmentation du risque de malformation sur < 300 grossesses exposées au 1er trimestre.

Ou

Chez l'animal : effet malformatif ou données insuffisantes. 

+

Pas d’augmentation du risque de malformation sur 300 à 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre.

5 Utilisation envisageable au cours de la grossesse, si nécessaire.

Chez l'animal : absence d’effet malformatif.

+

Pas d’augmentation du risque de malformation sur 300 à 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre.

6 Utilisation possible au cours de la grossesse, si nécessaire.

Pas d’augmentation du risque de malformation sur > 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre (quelles que soient les données chez l'animal).

Le niveau de risque est très variable d’un médicament à l’autre

Le type de risque permet de séparer schématiquement, les médicaments « sans risque, tératogènes, fœtotoxiques, à manifestations néonatales, avec informations limitées » sachant qu’un même médicament peut avoir plusieurs types de risques (ex. : acide valproïque).

  • Les médicaments sans risque : les médicaments dont on est certain au vu des données et du recul d'utilisation qu'ils ne font courir aucun risque tératogène ni fonctionnel. Ils sont peu nombreux (ex. : paracétamol, amoxicilline…).
     
  • Les médicaments dont la tératogénicité est certaine : certains sont des tératogènes « puissants » (fréquence des malformations élevées > 20 % [cf. Tableau II]). Leur utilisation est formellement contre-indiquée chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception fiable et, a fortiori, chez la femme enceinte.

Tableau II - Exemples de médicaments à risque tératogène certain et élevé

Médicaments Type de malformations Conduite à tenir
Thalidomide

Squelette (membres), cœur 

  • Grossesse : contre-indication absolue
  • Femme en âge de procréer :
    • prescription et surveillance particulière (cf. Résumé des caractéristiques du produit [RCP])
    • contraception entre 4 semaines avant et 1 mois (3 ans pour l'acitrétine) après arrêt du médicament
Lénalidomide Effet tératogène proche du thalidomide

Isotrétinoïne

Alitrétinoïne

Trétinoïne

Système nerveux central, oreille externe, cœur, face

Acitrétine

Squelette

Mycophénolate

Cœur, rein, oreille, face, doigts, spina bifida, trachée-œsophage, colobome

  • Grossesse : contre-indication absolue
  • Femme en âge de procréer :
    • prescription et surveillance particulière (cf. RCP)
    • contraception entre 4 semaines avant et 6 semaines après arrêt du médicament
Valproate de sodium 

Anomalies de fermeture du tube neural (myéloméningocèle, spina bifida)

Dysmorphie faciale, fente labiale

Cœur

Troubles graves du développement (de 30 à 40 %) : diminution du quotient intellectuel global et verbal, autisme

  • Grossesse :
    • contre-indication
  • Femme en âge de procréer :
    • contre-indication en l'absence de contraception
    • si valproate maintenu : acide folique (5 mg/j) entre 1 mois avant et 2 mois après la conception ; surveillance prénatale spécialisée
  • D’autres médicaments sont à risque tératogène certain, mais faible (de 3 à 5 % des malformations avec souvent un organe cible [cf. Tableau III]). La décision de les prescrire dépend des risques des traitements alternatifs et des possibilités de diagnostic anténatal.
Tableau III - Exemples de médicaments à risque tératogène faible, ou mal quantifié
Médicaments Type de malformations Conduite à tenir
Lithium

Cœur et gros vaisseaux (dont communication interventriculaire ou interauriculaire ≤ 5 %, maladie d'Ebstein < 0,1 %)

Si possible, arrêt jusqu'au 56e jour de grossesse

Échographie axée sur le cœur ≥ 18 semaines d'aménorrhée

Carbamazépine (risque malformatif moins établi pour l'oxcarbazépine)

Anomalies de fermeture du tube neural (de 0,5 à 1 %), fente labiale, cœur

Acide folique (5 mg/j) entre 1 mois avant et 2 mois après la conception

Échographie axée sur le tube neural et la face

Phénytoïne Craniofaciales et phalanges (1,5 %)

Échographie axée sur les organes cibles

Antivitamines K (AVK)

Os du nez (hypoplasie ou absence) et des phalanges (hypoplasie)

Ponctuation des épiphyses

Perte embryonnaire ou fœtale

Contre-indication pendant la grossesse

Femme en âge de procréer : contraception

Échographie axée sur le massif facial, le squelette, le cerveau

Méthotrexate Membres, système nerveux central, appareil cardiovasculaire, craniofaciale

Contre-indication pendant la grossesse

Femme en âge de procréer : contraception avant, pendant et 3 mois après arrêt du traitement

Acétazolamide Craniofaciale et cardiaque

Contre-indication pendant la grossesse

Femme en âge de procréer : contraception

Triméthoprime ou

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Suspicion de malformations : fente palatine, tube neural et cœur

Ne pas utiliser au cours du 1er trimestre, ni en cas de désir de grossesse
Fingolimod

Malformations : cœur, rein, musculo-squelettiques

Contre-indication pendant la grossesse

Femme en âge de procréer : contraception avant, pendant et 2 mois après arrêt du traitement

Topiramate

Fente labio-palatine, hypospadias, microcéphalie (8,2 %),  troubles neurodéveloppemental/déficience intellectuelle (de 1 à 8 %)

Contre-indication pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception

Prégabaline

Malformations (système nerveux, œil, système urinaire, organes génitaux, fentes oro-faciales)

Ne pas utiliser chez la femme enceinte ou en âge de procréer sans contraception

Chloroquine Suspicion de malformation oculaire

Ne pas utiliser pendant la grossesse

Femme en âge de procréer : contraception pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après l’arrêt

Carbimazole Malformation : face, paroi abdominale, aplasia cutis

Contre-indication pendant le 1er trimestre

  • Les médicaments dont le risque est certain au plan du développement fœtal. Ils se caractérisent par des risques en cas d’exposition en général après le 2e mois de grossesse (cf. Tableau IV) et sont souvent associés à des manifestations néonatales.
Tableau IV - Exemples de médicaments à risque fœtal et/ou néonatal
Médicaments Type de manifestations Conduite à tenir
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
(y compris les anti-COX 2)

Toxicité rénale et cardiaque dès 12 semaines d'aménorrhée

Contre-indication aux 2e et 3e trimestres de grossesse

Prévention de l'automédication

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Sartans
(antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II)

Toxicité rénale dès 12 semaines d'aménorrhée Contre-indication aux 2e et 3e trimestres de grossesse
Acétazolamide Anomalies hydro-électrolytiques, du volume de liquide amniotique
Retard de croissance intra-utérin
Ne pas utiliser aux 2e et 3e trimestres, sauf nécessité absolue
Antivitamines K (AVK) Risque accru de mortalité fœtale, hémorragies fœtales et/ou néonatales

Contre-indication pendant la grossesse

Si exceptionnelle utilisation des AVK pendant la grossesse (valve cardiaque à risque thromboembolique élevé) : substitution par héparine à partir de la 36e semaine d'aménorrhée

  • Médicaments dont les risques se manifestent chez le nouveau-né : d​​​​es manifestations néonatales, en rapport avec les effets pharmacologiques de médicaments (cf. Tableau V) pris en fin de grossesse ou pendant l’accouchement, peuvent s’exprimer dès la naissance, avec d'autant plus d’importance que la dose maternelle est élevée (ex. : psychotropes).
    Elles peuvent avoir des spécificités d'expression propres au nouveau-né (ex. : apnées, troubles de la succion liés aux benzodiazépines). Des manifestations retardées de quelques jours par rapport à la naissance peuvent être en rapport avec un syndrome de sevrage (ex. : morphiniques).
    La durée de ces manifestations est plus longue que celle attendue chez l’adulte compte tenu de l’immaturité du système d’élimination des médicaments chez le nouveau-né.
Tableau V - Exemples de médicaments à risque néonatal
Médicaments Manifestations les plus fréquentes Conduite à tenir

Inducteurs enzymatiques :

Syndrome hémorragique précoce (déficit en vitamine K)

Anomalie phosphocalcique (déficit en vitamine D)

Sédation, difficultés de succion, hypotonie (avec les antiépileptiques)

Mère : vitamine K1, 10 à 20 mg par jour pendant les 15 jours précédant l'accouchement ; vitamine D2 : 1 000 U par jour pendant le dernier trimestre

Nouveau-né : vitamine K1 0,5 à 1 mg IM ou IV, surveillance neurologique si antiépileptique

Antidépresseurs imipraminiques

Signes atropiniques : tachycardie, rétention urinaire, hyperexcitabilité, distension abdominale, etc.

Nouveau-né : surveillance neurologique et digestive
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Hypothermie, agitation, pleurs excessifs, tremblements, irritabilité, insomnie

Risque accru d'hypertension artérielle pulmonaire

Suspicion de troubles autistiques

Nouveau-né : surveillance du comportement
Benzodiazépines

Troubles de la succion, somnolence, hypotonie, dépression respiratoire, apnée

Rarement : syndrome de sevrage

Mère : préférer si possible l'oxazépam, à demi-vie intermédiaire

Nouveau-né : surveillance du comportement et de la respiration : scope d'apnées à discuter

Bêtabloquants

Hypoglycémie

Bradycardie

Insuffisance cardiaque

Hypotension

Nouveau-né : surveillance de la glycémie, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque

  • Les médicaments avec informations limitées : ils sont les plus nombreux et correspondent le plus souvent à des produits nouveaux n’ayant pas ou peu d'effet délétère chez l'animal, en particulier n’ayant pas induit de malformations pouvant correspondre à des malformations chez l’humain ; n’appartenant pas à une classe de médicaments à risque, mais sans recul d’utilisation dans l'espèce humaine.

L’analyse individuelle du risque médicamenteux est déterminante pour le devenir de la grossesse

Outre la connaissance du risque décrit dans le RCP des médicaments et la période d’exposition, l’avis donné par le médecin prendra en compte le bénéfice maternel, les alternatives éventuelles, la possibilité d’arrêt du médicament pendant la période à risque (ex. : antivitamines K/héparine) et de diagnostic anténatal.

On distingue trois situations cliniques fréquentes.

Une femme en âge de procréer nécessite un (ou des) médicament(s)

Penser à la possibilité d’une exposition fœtale à un médicament chez une femme en âge de procréer, qu’il s’agisse d’un traitement ponctuel ou d’une maladie chronique, peut éviter beaucoup d’angoisse et bien des ennuis.

En effet, étant donné que la période d'exposition au médicament correspond à la durée de la prise + 5 demi-vies, un fœtus peut être exposé au début de sa vie intra-utérine (moment de risque malformatif maximum) à un médicament à demi-vie longue arrêté par sa mère plusieurs jours avant le début de grossesse.

Le médecin, éventuellement aidé par un centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou par le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT), doit rassembler les informations disponibles sur le risque fœtal du médicament face au bénéfice pour la femme, afin de choisir le médicament pour lequel les données expérimentales et cliniques sont les plus rassurantes.

Une femme enceinte a pris un (ou des) médicament(s)

Cette situation, la plus fréquente et la plus difficile, conduit à évaluer les risques pour l'enfant à venir alors que sa mère enceinte (ne le sachant pas le plus souvent) a pris des médicaments potentiellement dangereux, ou pour lesquels on dispose de peu de données. Ici aussi, le médecin, éventuellement aidé par un CRPV ou le CRAT, prenant en compte la possibilité de dépistage anténatal de malformations ou de fœtotoxicité pourra orienter l'attitude à avoir vis-à-vis de la grossesse.

En pratique, très peu de médicaments sont suffisamment tératogènes pour justifier une interruption de grossesse. Si l'exposition a eu lieu après la période à risque tératogène, il s'agira d'évaluer le risque de retentissement sur le développement fœtal et néonatal. Dans tous les cas, le médecin devra aussi programmer la surveillance de la mère et du fœtus.

Une femme enceinte nécessite un (ou des) médicament(s)

Le médecin, éventuellement aidé par un CRPV ou le CRAT, doit rassembler toutes les informations disponibles afin de choisir le médicament pour lequel les données expérimentales et cliniques sont les plus rassurantes pendant la période de la grossesse concernée par la prescription. Il doit aussi programmer la surveillance de la mère et du fœtus en cas de prescription.

Conclusion

La prescription de médicaments pendant la grossesse est parfois nécessaire chez la femme enceinte (douleur, maladie chronique, etc.) et, à l'exception des molécules de poids moléculaire élevé (insuline, héparine), le fœtus sera exposé à tous ces médicaments.

Le risque pour l’enfant à venir de l'exposition fœtale (malformations, toxicité fœtale) est souvent mal connu, imposant de restreindre la prescription aux médicaments strictement indispensables, en choisissant dans leur classe ceux dont les données sont les plus rassurantes.

La prise de décision doit prendre en compte le bénéfice pour la mère et son fœtus face au risque pour l’enfant en devenir.

Le risque fœtal, qui dépend du médicament et de la période d’exposition, conduit à rechercher une éventuelle alternative, la possibilité d’arrêt transitoire du médicament et d’un diagnostic anténatal.

Pour ce faire, si l’information du RCP est insuffisante, le médecin s’appuiera sur un avis pris auprès d’un centre de pharmacovigilance (CNPV) ou du Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT).

Sources

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