Prise en charge de la maladie de Parkinson en 2024

Plusieurs étapes ont marqué la saga des traitements de la maladie de Parkinson (MP). L’histoire a débuté dans les années 1970 avec la mise en évidence du rôle central de la dopamine et les effets spectaculaires de la lévodopa. Vers la fin des années 1980, la stimulation intracérébrale chronique, mise au point par le professeur Alim Louis Benabid, a permis d'améliorer de manière spectaculaire le tremblement, puis les autres symptômes moteurs dopa-sensibles. En outre, l’arsenal thérapeutique s’était enrichi de plusieurs agonistes dopaminergiques nécessitant un consensus qui a été rédigé le 3 mars 2000 sous l’égide de la Société française de neurologie.

Au cours des deux décennies suivantes, le regard sur la MP s’est modifié avec la prise en considération des symptômes non moteurs. Parmi ces derniers, les troubles psycho-comportementaux induits par les agonistes dopaminergiques ont défrayé la chronique. Mais ils sont devenus plus rares après information du patient et de l’entourage, réduction des doses et surveillance clinique. Enfin, la prise en charge s’est organisée en France à la suite du plan national Maladie de Parkinson, suivi d’un plan Maladies neurodégénératives 2014-2019.

Des financements complémentaires ont permis la création de centres experts Parkinson et l’organisation de la recherche au sein d'un réseau national.

En l'absence de substances pouvant enrayer la neurodégénérescence, plusieurs équipes ont précisé la place des interventions non médicamenteuses dans le parcours de soins. La complexité thérapeutique et les enjeux fonctionnels ont incité à développer des programmes d'éducation thérapeutique qui ont démontré leur intérêt pour les patients, les aidants et les soignants.

Les molécules dopaminergiques de référence

La lévodopa, traitement historique de la MP, est utilisée depuis les années 1970. Pour rappel, elle passe la barrière hématoencéphalique et est transformée au niveau cérébral en dopamine. La lévodopa est toujours associée à un inhibiteur de la dopadécarboxylase (IDDC) périphérique (bensérazide ou carbidopa) afin de limiter ses effets secondaires et sa dégradation périphérique.

Les fortes doses employées à l’époque expliquent la liste conséquente des effets indésirables rapportés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Ceux-ci sont toutefois moins fréquents en raison notamment d’une titration plus progressive :

• la dompéridone (antiémétique non neuroleptique) n’est plus prescrite systématiquement pour limiter les nausées ;
• l’hypotension orthostatique est surtout la conséquence de la dysautonomie souvent sous-jacente ;
• certains patients, plus sensibles que d’autres, peuvent se plaindre de somnolence ;
• l'arrêt brutal de la lévodopa expose au risque de l'équivalent d'un syndrome malin des neuroleptiques (syndrome parkinsonien sévère avec hyperthermie pouvant être mortel).

Des formes galéniques différentes sont disponibles (buvable et à libération prolongée). 

Les agonistes dopaminergiques directs

La famille des agonistes dopaminergiques directs comporte de nombreuses molécules (administrées par voie orale, sous-cutanée ou transdermique) qui agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques. 

Par voie orale

Parmi les agonistes dopaminergiques oraux, il y a les dérivés non ergotés (pramipexole, ropinirole, piribedil) et les dérivés de l’ergot de seigle* (bromocriptine).

*ndlr : Les agonistes dopaminergiques oraux dérivés de l'ergot de seigle présentent un risque d'ischémie distale, de fibrose rétropéritonéale, de valvulopathie et rougeur des jambes. Ils nécessitent la réalisation d'un bilan préthérapeutique et d'un suivi clinique rapproché.

Par voie transdermique ou sous-cutanée

La rotigotine s’administre par voie transdermique et l’apomorphine par voie sous-cutanée profonde en perfusion continue. En ce qui concerne l’apomorphine, il est essentiel de changer le site de perfusion tous les jours, d’éliminer le produit en excès par pression et de masser le point d’injection en raison de la possibilité de nodules sous-cutanés inflammatoires et du risque de nécrose au point d’injection.

Quels effets indésirables ?

Les effets indésirables des molécules de cette classe sont proches de ceux de la lévodopa.

• l’intolérance digestive est limitée si besoin par une augmentation progressive des doses ou une coprescription avec la dompéridone ;
• une somnolence accrue est possible et doit être prise en compte notamment en cas de conduite automobile ;
• les troubles psycho-comportementaux peuvent être graves et avoir un impact social ou familial majeur (jeu, achat et sexe pathologiques).
  • ils sont généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt des traitements ;
  • les patients et les aidants doivent être systématiquement prévenus, car ces effets psychiques sont parfois insidieux et d'apparition tardive.
  • à la suite de ces incidents, les doses maximales prescrites sont désormais limitées.
• Comme avec la lévodopa, l’arrêt brutal d’un traitement dopaminergique expose au risque de l'équivalent d'un syndrome malin des neuroleptiques (syndrome parkinsonien sévère avec hyperthermie pouvant être mortel).

Les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase-B

Les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase-B (IMAO-B) réduisent la dégradation centrale et périphérique de la lévodopa : rasagiline et sélégiline (qui est de moins en moins prescrite).

Le traitement est interrompu en cas d’hallucinations ou de dyskinésies gênantes afin de réduire la charge dopaminergique.

Le principal effet indésirable des IMAO-B est le risque de syndrome confusionnel. Comme tous les médicaments dopaminergiques, ils exposent à des troubles graves du comportement.  

Le safinamide est peu utilisé en France, car il est non remboursé.

Les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase

Les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (ICOMT) augmentent les taux plasmatiques et ainsi la réponse clinique à la lévodopa. Les ICOMT ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) en association aux préparations à base de lévodopa + IDDC au stade des fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisées par ces préparations.

Une spécialité combine la lévodopa/carbidopa et l’entacapone (ICOMT). Dans cette association, l’ICOMT potentialise l’effet de la lévodopa en agissant sur le métabolisme de celle-ci, principalement au niveau périphérique.

La tolcapone est réservée au traitement des patients qui n’ont pas répondu ou ont été intolérants aux autres ICOMT avec un risque d’insuffisance hépatique aiguë qui a grandement limité son usage (AMM restreinte à une utilisation en deuxième intention ou plus).

Les principaux effets indésirables sont un syndrome diarrhéique et les dyskinésies induites par la lévodopa. 

Médicaments pour situations spécifiques

Les anticholinergiques peuvent améliorer le tremblement de repos. Cependant, leurs effets indésirables ont beaucoup diminué leur utilisation.

L’amantadine a une indication dans le traitement des dyskinésies induites par la lévodopa dans la MP.

La mélatonine en première intention et le clonazépam dans le respect des mises en garde et des précautions d'emploi (qui nécessite une prescription par un neurologue sur ordonnance sécurisée) sont utiles en cas d’agitation nocturne gênante témoignant d’un trouble du comportement en sommeil paradoxal (hors AMM).

La midodrine est généralement efficace à faible dose et bien tolérée pour lutter contre l’hypotension orthostatique.

Les injections de toxine botulique de type A sont réalisées pour améliorer certaines dystonies et la sialorrhée**.

**ndlr : La Haute Autorité de santé (mars 2022) considère que la toxine botulinique A est utile dans la sialorrhée chronique due à la maladie de Parkinson en cas d'intolérance ou d'échec aux anticholinergiques utilisés hors AMM, c'est donc un traitement de 2^e intention.

Quelle stratégie thérapeutique de première intention ?

La place des différents traitements varie en fonction de l’âge des patients et du stade évolutif de la maladie (importance de la gêne fonctionnelle). En l’absence de retentissement moteur ou de gêne ressentie, une abstention thérapeutique est envisageable après en avoir discuté avec le patient.   

Phase initiale

Trois classes médicamenteuses peuvent être proposées à la phase initiale de la maladie :

La lévodopa est le traitement de référence, avec le meilleur rapport efficacité/effets indésirables. Elle expose néanmoins plus précocement que les agonistes aux dyskinésies, d'où sa fréquente utilisation en deuxième ligne chez le sujet jeune (moins de 60 ans).

Les agonistes dopaminergiques par voie orale ou transdermique sont privilégiés chez le sujet jeune (avec un retentissement fonctionnel).

L’augmentation des doses est progressive jusqu’à obtention d’une dose minimale efficace pour la lévodopa et jusqu’à la dose maximale recommandée (tant que la tolérance est acceptable) pour les agonistes dopaminergiques.

Si le contrôle est insatisfaisant avec l’agoniste dopaminergique, ou que la tolérance est mauvaise, il est possible d’associer la lévodopa ou un IMAO-B.

Si le contrôle est insuffisant avec la lévodopa, on peut associer un IMAO-B.

La rasagiline (IMAO-B) est prescrite parfois en première ligne lorsque la gêne n’est pas trop importante.

La prescription initiale d’agonistes dopaminergiques ou d’IMAO-B permet de retarder l’utilisation de la lévodopa.

Phase d’état

À la phase d’état, les traitements sont peu modifiés.

Des médicaments spécifiques de certains symptômes non moteurs sont prescrits si besoin.

Fluctuations et dyskinésies

La phase suivante est marquée par des fluctuations (périodes dans la journée de moindre efficacité du traitement) ou des dyskinésies (mouvements involontaires du tronc, des membres ou du visage). Ces phénomènes imposent une modification des horaires ou du nombre de prises, des doses, ou de la formulation de la lévodopa.

Après quelques années d'évolution, l'état clinique des patients est souvent perturbé par ces dyskinésies et/ou des fluctuations. Le neurologue, grâce à un agenda rempli par le patient, va repérer ces différentes périodes de fluctuations puis ajouter une prise de lévodopa ou d’un agoniste dopaminergique ou encore prescrire un médicament à libération prolongée. L’ajout d’un IMAO-B ou d’un ICOMT peut aussi avoir un intérêt en cas de fluctuations motrices.  

Cette approche est susceptible d'entraîner une augmentation importante du nombre de prises médicamenteuses ou la survenue de dyskinésies parfois très gênantes.

Il faut garder en mémoire qu’un certain nombre de symptômes ne sont pas améliorés par augmentation dopaminergique. Ainsi, les troubles cognitifs, posturaux, de la parole, ou la fatigue, ne justifient pas d’une escalade thérapeutique, car celle-ci expose aux complications psychiques (hallucinations, hyperactivité, troubles de l’impulsivité), motrices (dystonie, dyskinésie) ou dysautonomiques (hypotension, somnolence).

Les traitements de seconde ligne

Les médicaments de seconde ligne sont proposés en cas de traitement complexe ou insatisfaisant. L’objectif est d'obtenir une stimulation dopaminergique continue. Certains auteurs suggèrent de proposer ces médicaments aux patients qui ont quotidiennement :

• plus de 2 heures de blocage ou de tremblement gênants ;
• plus de 4 prises médicamenteuses ;
• ou 1 heure de dyskinésie.

L’apomorphine sous-cutanée

Depuis trente ans, les neurologues français ont la possibilité d’administrer l’apomorphine par voie sous-cutanée pendant 12 heures ou 24 heures via une pompe (une perfusion 24h/24 est déconseillée sauf si le patient est confronté à de graves problèmes pendant la nuit). Une étude récente (APOMORPHEE 2022) montre toutefois qu'une perfusion 24h/24 peut être envisagée en cas d'impact significatif de la MP sur la qualité du sommeil. La titration est progressive sur une à deux semaines généralement et elle est adaptée secondairement en fonction de l'évolution des effets indésirables (psychiques ou sous-cutanés) et de la réponse thérapeutique.

L'apomorphine, qui n'a aucune relation pharmacologique avec la morphine, est une substance acide qui peut entraîner des effets indésirables cutanés sévères. Ceux-ci sont maîtrisés par un certain nombre de règles lors de la mise en place et du retrait de l'aiguille sous-cutanée (cf. chapitre « Les agonistes dopaminergiques directs »). Ils sont devenus plus rares dans la pratique quotidienne en raison de l'investissement des prestataires de soins spécialisés dans ce traitement. De plus, les habitudes thérapeutiques se sont modifiées à la suite de la pandémie de Covid-19 qui a favorisé la mise en place de la pompe en ambulatoire.

La neuromodulation intracérébrale profonde chronique  

Le second traitement permettant un effet « dopa like » correspond à la neuromodulation intracérébrale chronique à l’aide d’une électrode implantée dans chaque hémisphère relié à une pile positionnée en sous-claviculaire. Deux cibles ont été proposées, mais c'est surtout le noyau sous-thalamique qui est choisi par la majorité des équipes neurochirurgicales.

Cette technique est bien rodée. Elle nécessite toutefois une très grande précision dans le geste chirurgical.

Les indications sont très strictes, car cette approche thérapeutique n'est pas efficace sur les symptômes dopa-résistants et il existe des contre-indications en rapport avec :

• l’âge (< 65-70 ans) ;
• la survenue de chutes ;
• la présence de troubles :
  • cognitifs,
  • psychiatriques,
  • de la parole.

Les derniers progrès ont permis de :

• proposer cette chirurgie à des patients qui ont une durée d’évolution des symptômes de moins de dix ans ;
• réaliser ce geste sous anesthésie générale ;
• mettre en place des électrodes directionnelles limitant les troubles neurologiques en rapport avec une diffusion du courant électrique.

Un gel administré par sonde

Plus récemment, une nouvelle technique de stimulation dopaminergique continue a été utilisée en France. Elle consiste à remplacer tous les traitements prescrits par voie orale par un gel de lévodopa/carbidopa administré de manière continue dans le duodénum ou dans la partie haute du jéjunum par une sonde à demeure. Les résultats sont intéressants, mais la lourdeur du dispositif rebute nombre de patients.

Le traitement des symptômes non moteurs 

La constipation est très fréquente et touche jusqu’à 60 % des patients. Elle est parfois gênante avec un risque d’occlusion justifiant une prise en charge non spécifique précoce et identique à celle de la population générale (laxatifs, consignes diététiques).

De même, les troubles mictionnels concernent jusqu’à 75 % des patients, en particulier la nycturie. Ils bénéficient des traitements habituels après identification d’éventuelles comorbidités associées.

Il existe souvent des éléments dépressifs probablement sous-diagnostiqués. Il n’y a pas de recommandations pour le choix des antidépresseurs, mais les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sont largement utilisés. On choisira souvent en fonction du spectre des effets indésirables possible. En effet, certains antidépresseurs peuvent aggraver un syndrome des jambes sans repos, des troubles du comportement en sommeil paradoxal ou la somnolence. Un soutien psychologique est nécessaire et/ou éventuellement le recours à un psychiatre.

La survenue d’hallucinations, de symptômes délirants impose, après élimination d’un facteur intercurrent, une adaptation rapide des traitements avec une réduction ou un arrêt progressif des agonistes dopaminergiques. La clozapine (action antihallucinatoire et antidélirante sans aggraver le syndrome parkinsonien) peut également être utile. Cette molécule, qui ne peut être prescrite que par un neurologue ou un psychiatre, impose un ECG avant le traitement et une surveillance hématologique stricte (NFS hebdomadaire) pendant les 18 premières semaines ce qui rebute de nombreux praticiens.

Les troubles cognitifs sont plus particulièrement observés après plusieurs années d’évolution. La rivastigmine a une AMM dans cette indication et peut être initiée en cas de démence légère à modérément sévère par les neurologues, psychiatres et généralistes avec une capacité en gérontologie. Le bénéfice reste modéré. Le service médical rendu de ce traitement a été jugé insuffisant et il n'est plus remboursé (HAS, 2016).  

Les interventions non médicamenteuses

La MP a un fort impact sur de nombreux aspects de la qualité de vie et les traitements actuels ne permettent pas le retour à un état antérieur. L’expérience des patients et des cliniciens impliqués dans le suivi est en faveur des interventions non médicamenteuses. Les difficultés à démontrer leur efficacité par des études contrôlées n’ont pas limité l’intérêt de ces approches.

Le maintien d’une activité physique quotidienne et la pratique d’activités physiques adaptées sont particulièrement encouragés. La marche journalière et des auto-exercices d’étirements, posturaux, ou de renforcement, sont un complément important des activités de kinésithérapie. Cette dernière doit être adaptée à l’évolution de la maladie et peut être complétée par des séjours en centre de rééducation. La pratique du tango, du tai-chi ou de la marche nordique est recommandée depuis plusieurs années. Récemment, des publications plus anecdotiques ont rapporté l’intérêt de la pratique de la boxe avec un punching-ball, de l’escalade en salle et du tennis de table.

La méditation en pleine conscience, la sophrologie, les consultations psychologiques ou psychiatriques, les thérapies cognitivo-comportementales peuvent améliorer les troubles psycho-comportementaux, ainsi que la dépression et l’anxiété (souvent présentes).

L’orthophonie est nécessaire pour améliorer la parole, la déglutition et la communication.

Le suivi en médecine générale

Le médecin généraliste assure le suivi, la coordination de la rééducation et de la prise en charge multidisciplinaire.

En particulier, il surveille les effets indésirables des traitements et participe au contrôle des signes non moteurs (troubles du sommeil, de l’humeur, du transit et dysautonomie). Il informe de l’existence d’une association de patients particulièrement utile : France Parkinson. Et, si besoin, il discute de l’impact de la maladie sur la conduite automobile et de la nécessité ou non de solliciter un avis de compatibilité/incompatibilité par un médecin agréé de la préfecture. La MP fait en effet partie depuis mars 2022 des affections potentiellement incompatibles avec le maintien du permis de conduire.

Le traitement antiparkinsonien en 2024 reste dominé par l’initiation et l’adaptation de substances dopaminergiques. Les traitements de seconde ligne permettent de maintenir une efficacité motrice, mais l’impact sur la qualité de vie des symptômes résiduels (moteurs ou non moteurs) imposent de compléter la prise en charge par des interventions non médicamenteuses.